Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди воюют с оборотнями — ёма (妖魔), питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, ёма могут скрываться среди людей. Кроме того, съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него.

С целью борьбы с ёма безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей. Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти ёма. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных ёма. Эти полукровки способны чувствовать ёма, принявшего человеческое обличье.

Город, чьё население страдает от набегов ёма, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда клеймор, и в случае успешного убийства ёма представитель Организации забирает у горожан плату.

Каждая клеймор приобретает способность использовать силу ёма для превращений и прочих сверхъестественных действий. Используя силу ёма, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и может превратиться в чудовище страшнее любого обычного ёма. Этот процесс называется Пробуждением (Kakusei — 覚醒). Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; для этого она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.